Η απόπτωση είναι μια διαδικασία που προκαλεί κυτταρικό θάνατο. Μπορεί να πάει στραβά στα καρκινικά κύτταρα, συντηρώντας την ασθένεια. Οι επιστήμονες στο Ερευνητικό Νοσοκομείο Παίδων St. Jude κατέγραψαν τη δομή του BAK, μιας πρωτεΐνης που πυροδοτεί την απόπτωση. Έχουν δείξει πώς το BAK ενεργοποιείται αυτόματα, ουσιαστικά ενεργοποιείται. Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο πυροδοτείται η απόπτωση μπορεί να οδηγήσει σε φάρμακα που σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν διαδικτυακά σήμερα στο Επικοινωνίες για τη φύση.

Η απόπτωση ξεκινά από πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένου του BAK, που σχηματίζουν πόρους στη μεμβράνη των μιτοχονδρίων. Το BAK πρέπει να ενεργοποιηθεί για να λειτουργήσει, αλλά η διαδικασία ενεργοποίησης είναι σύντομη και αόριστη. Το BAK μπορεί να ενεργοποιηθεί είτε με άμεση ενεργοποίηση είτε με αυτόματη ενεργοποίηση. Η άμεση ενεργοποίηση είναι μια καλά μελετημένη διαδικασία όπου πρωτεΐνες όπως το BID και το BIM ενεργοποιούν το BAK. Η αυτόματη ενεργοποίηση είναι μια λιγότερο κατανοητή διαδικασία όπου ένα ενεργό μόριο BAK ενεργοποιεί ένα ανενεργό.

«Η εργασία μας δείχνει πώς το BAK ενεργοποιείται αυτόματα», είπε ο αντίστοιχος συγγραφέας Tudor Moldoveanu, Ph.D., Τμήματα Δομικής Βιολογίας και Χημικής Βιολογίας και Θεραπευτικής του St. Jude. “Μόλις δημιουργηθεί ένα ενεργό BAK μέσω άμεσης ενεργοποίησης από το BID ή το BIM, που είναι ενεργοποιητές ανάντη, τότε αυτό το ενεργό BAK μπορεί να ενεργοποιήσει το αδρανές BAK.”

Οι διαρθρωτικές αλλαγές κρατούν το κλειδί

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν δομική βιολογία, βιοχημεία και κυτταρικές αναλύσεις για να προσδιορίσουν τον μηχανισμό της αυτοενεργοποίησης του BAK. Παρήγαγαν την πρώτη κρυσταλλική δομή για αυτοενεργοποιημένο BAK. Η δομή αποκάλυψε ότι οι αλλαγές διαμόρφωσης (σχήματος) αποσταθεροποιούν μια σημαντική ανασταλτική έλικα. Αυτή η αποσταθεροποίηση βασίζεται σε έναν κοινό μηχανισμό ενεργοποίησης BAK από BID, BIM και BAK.

Ο τομέας BH3 είναι α συνδέτης είναι ήδη γνωστό ότι εμπλέκεται σε άμεση ενεργοποίηση. Οι ερευνητές εντόπισαν θέσεις στον τομέα BH3 που ήταν ευεργετικές για την ενεργοποίηση ή την αναστολή του BAK. Προσδιόρισαν κρυσταλλικές δομές που δείχνουν πώς οι συνδέτες BH3 με υψηλή συγγένεια (ισχυρή σύνδεση) μπορούν να ενεργοποιήσουν και να αναστείλουν το BAK. Τελικά, η εργασία προτείνει ότι τόσο η διαδικασία άμεσης ενεργοποίησης όσο και η διαδικασία αυτόματης ενεργοποίησης συνεργάζονται για να ενεργοποιήσουν απόπτωση σε κύτταρα.

Πιο επιλεκτικά αντικαρκινικά φάρμακα

Οι προσπάθειες για την απόπτωση φαρμάκων έχουν επικεντρωθεί σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες που λειτουργούν ως «φρένα» της διαδικασίας, όπως το BCL-2 και το BCL-XL.

«Η δουλειά μας υπογραμμίζει την ανάγκη για προσεγγίσεις θεραπείας του καρκίνου που αφαιρούν τα φρένα αλλά και ενεργοποιούν σχηματισμός πόρων στην απόπτωση”, δήλωσε η πρώτη συγγραφέας Geetika Singh, Ph.D., St. Jude Τμήματα Δομικής Βιολογίας και Χημικής Βιολογίας και Θεραπευτικής. κυτταρικός θάνατος.”

Οι άλλοι συγγραφείς της μελέτης είναι οι Cristina Guibao, Jayaraman Seetharaman, Anup Aggarwal, Christy Grace, Dan McNamara, Sivaraja Vaithiyalingam και M. Brett Waddell του St. Jude.