Νέες ιδέες για την ανάπτυξη φαρμάκων για το άσθμα


Νέες ιδέες για την ανάπτυξη φαρμάκων για το άσθμα

Δομές Cryo-EM συμπλεγμάτων CCR1-Gi. Πίστωση: Πανεπιστήμιο Zhejiang

Το άσθμα είναι μια από τις πιο κοινές χρόνιες παθήσεις του αναπνευστικού παγκοσμίως και ο επιπολασμός του αυξάνεται. Επιδημιολογικές μελέτες αποκαλύπτουν ότι η συχνότητα του άσθματος κυμαίνεται από 1% έως 18% σε διάφορες χώρες. Πάνω από 400 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από άσθμα σε όλο τον κόσμο. Ο αριθμός των ασθενών με άσθμα ηλικίας 20 ετών και άνω στην Κίνα είναι πάνω από 45,7 εκατομμύρια. Ωστόσο, η θεραπεία του άσθματος απέχει πολύ από το να είναι ικανοποιητική. Ως εκ τούτου, είναι επείγουσα ανάγκη να διερευνηθεί η παθογένεια του άσθματος και να εντοπιστούν νέοι θεραπευτικοί στόχοι.


Ο καθηγητής Shen Huahao και ο καθηγητής Ying Songmin στο Second Affiliated Hospital of the Zhejiang University School of Medicine συνεργάστηκαν με τον καθηγητή Zhang Yan στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Zhejiang για να αναγνωρίσουν και να χαρακτηρίσουν διαφορετικές αμινοτελικές περικοπές ενδογενούς χημειοκίνης CCL15 ως ισορροπημένες ή μεροληπτικούς αγωνιστές που στοχεύουν το CCR1, θέτοντας μια σταθερή βάση για την ανάπτυξη του φάρμακα που στοχεύουν το CCR1. Τα ευρήματά τους δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Φύση Χημική Βιολογία στις 24 Δεκεμβρίου.

Ήδη από το 2003, ο Shen Huahao πρωτοστάτησε στην απόδειξη ότι τα ηωσινόφιλα μπορούσαν να προκαλέσουν άμεσα άσθμα. Με αδιάκοπες προσπάθειες σε περισσότερα από 10 χρόνια, οι Shen και Ying διευκρίνισαν περαιτέρω τον βασικό ρόλο της ενεργοποίησης του υποδοχέα χημειοκίνης CCR1. Εντόπισαν το CCR1 και τους συνδέτες του ως νέους στόχους για τη θεραπεία του άσθματος για πρώτη φορά.

Ωστόσο, για σχεδόν δύο δεκαετίες, όλα τα φάρμακα μικρού μορίου για το άσθμα που στοχεύουν τους υποδοχείς χημειοκίνης έχουν αποτύχει στη Φάση II .

“Έχουμε προσδιορίσει ξεκάθαρα το ζωτικό κλειδί της ενεργοποίησης του CCR1 στη φλεγμονή, αλλά δεν μπορούμε να βρούμε έναν εφικτό τρόπο να την αναστέλλουμε. Είναι επειδή αποτυγχάνουμε να αποκρυπτογραφήσουμε τον εγγενή μηχανισμό του. Εξαιτίας αυτού δεν μπορούμε να τον ρυθμίσουμε με ακρίβεια”, είπε ο Ying. «Ελπίζουμε ότι μπορούμε να αποκτήσουμε μια κατανοητή κατανόηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ του CCR1 και των προσδεμάτων του, έτσι ώστε να ξεδιαλύνουμε αυτό το αίνιγμα».

Ο υποδοχέας χημειοκίνης CCR1 είναι ένας από τους τύπους υποδοχέα συζευγμένων με πρωτεΐνη G (GPCR). Οι GPCRs αποτελούν τη μεγαλύτερη οικογένεια διαμεμβρανικών πρωτεϊνών και είναι ο σημαντικότερος στόχος φαρμάκου στον ανθρώπινο οργανισμό. Ο καθηγητής Zhang Yan έχει δεσμευτεί εδώ και καιρό να σπουδάσει στη σηματοδότηση GPCR και στη δομική φαρμακολογία. Έχει αναπτύξει δομική φαρμακολογία GPCR με βάση κρυογονική-ηλεκτρονική μικροσκοπία και έχει κάνει μια σειρά από επιτεύγματα στον τομέα της δομικής φαρμακολογίας GPCR.

Έτσι, οι Shen, Ying και Zhang κατέβαλαν συντονισμένες προσπάθειες για να επιλύσουν τη δομή υψηλής ανάλυσης του συμπλέγματος πρωτεΐνης G του CCR1 που συνδέεται με διαφορετικές περικοπές CCL15.

Διαπίστωσαν ότι η αυξανόμενη έκκριση μεταλλοενζύμων στη φλεγμονή λειτουργεί σαν ένα κοφτερό μαχαίρι που μπορεί να κόψει τους συνδέτες CCL15 σε τρεις υποτύπους με διαφορετικά μήκη: CCL15μεγάλο, CCL15Μκαι CCL15μικρό. Αυτές οι τρεις χημειοκίνες μπορούν να οδηγήσουν σε διαφορετικά μονοπάτια σηματοδότησης.

Οι χάρτες πυκνότητας Cryo-EM αποκάλυψαν ότι η πλευρική αλυσίδα του Tyr291 (Y2917.43) στον ορθοστερικό θύλακα δέσμευσης του CCR1 εμφάνισε αξιοσημείωτα διακριτές διαμορφώσεις με διαφορετικούς συνδέτες. Οι προκατειλημμένες ιδιότητες σηματοδότησης του CCL15 ουσιαστικά εξαφανίστηκαν στον αέρα μετά το Y2917.43 μεταλλάχθηκε, υποδηλώνοντας ότι το Y2917.43 είναι η βασική θέση αμινοξέων που μεσολαβεί στην προκατειλημμένη ενεργοποίηση του CCL15 στο CCR1. Μαζί με φαρμακολογικές και υπολογιστικές μελέτες, αυτή η μελέτη αποκάλυψε τον απαραίτητο ρόλο του Y2917.43 στην ταυτοποίηση GPCR συνδετών και σηματοδότηση.

«Υ2917.43 είναι σαν ένας διακόπτης σιδηροδρόμων που καθορίζει την κατεύθυνση των σημάτων», είπε ο Zhang. «Μόλις μάθουμε πώς τα μόρια σηματοδότησης ενεργοποιούν το CCR1, θα μπορέσουμε να βρούμε τρόπους για να τα εμποδίσουμε να λειτουργήσουν. Κατά συνέπεια, μπορεί να σκεφτούμε πώς να σφραγίσουμε αυτόν τον «διακόπτη» στη μελλοντική μας εργασία».

“Ο απώτερος σκοπός της βασικής έρευνας είναι να υπηρετήσει την κλινική ιατρική. Στη συνέχεια, θα εργαστούμε για την ανάπτυξη δομικών φαρμάκων μικρών μορίων που στοχεύουν το CCR1. Μέχρι στιγμής, έχουμε κάνει κάποια πρόοδο στην έρευνα για φάρμακα μικρού μορίου και την ταυτοποίηση μηχανισμός του CCR1», είπε ο Shen.


Οι διαμορφωτικές ισορροπίες σε GPCR παρέχουν κρίσιμες ενδείξεις σχετικά με τους μηχανισμούς ενεργοποίησης


Περισσότερες πληροφορίες:
Zhehua Shao et al, Αναγνώριση και μηχανισμός προσδεμάτων με προκατάληψη πρωτεΐνης G για τον υποδοχέα χημειοκίνης CCR1, Φύση Χημική Βιολογία (2021). DOI: 10.1038 / s41589-021-00918-z

Παρέχεται από το Πανεπιστήμιο Zhejiang

Παραπομπή: Νέες πληροφορίες για την ανάπτυξη φαρμάκων για το άσθμα (2022, 6 Ιανουαρίου) ανακτήθηκε στις 6 Ιανουαρίου 2022 από https://phys.org/news/2022-01-insights-asthma-drug.html

Αυτό το έγγραφο υπόκειται σε πνευματικά δικαιώματα. Εκτός από κάθε δίκαιη συναλλαγή για σκοπούς ιδιωτικής μελέτης ή έρευνας, κανένα μέρος δεν μπορεί να αναπαραχθεί χωρίς τη γραπτή άδεια. Το περιεχόμενο παρέχεται μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς.



Source link

By koutsobolis

koutsobolis.com

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *