Υπολογιστικό μοντέλο ενζύμου αίματος μπορεί να οδηγήσει σε νέα φάρμακα για καρδιαγγειακές παθήσεις


Υπολογιστικό μοντέλο ενζύμου αίματος μπορεί να οδηγήσει σε νέα φάρμακα για καρδιαγγειακές παθήσεις

Lp-PLA2 στην «κλειστή» του διαμόρφωση (αριστερά) και στην «ανοικτή» διαμόρφωση (δεξιά) αφού συνδεθεί με τη μονοστιβάδα φωσφολιπιδίου. Πίστωση: UC San Diego Health Sciences

Οι πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη μεμβράνη διαδραματίζουν ζωτικό ρόλο σε μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών, ωστόσο λίγα είναι γνωστά για τον μηχανισμό συσχέτισης μεμβράνης. Φωσφολιπάση Α που σχετίζεται με λιποπρωτεΐνες2 (Lp-PLA2) είναι μια τέτοια πρωτεΐνη με σημαντικό ρόλο στην καρδιαγγειακή υγεία, αλλά ο μηχανισμός δράσης της στη μεμβράνη των φωσφολιπιδίων ήταν άγνωστος. Για να το αντιμετωπίσουν, ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια του Σαν Ντιέγκο χρησιμοποίησαν υπερσύγχρονα πειραματικά και υπολογιστικά εργαλεία για να δείξουν ακριβώς πώς το ένζυμο αλληλεπιδρά με τη μεμβράνη και εξάγει τα συγκεκριμένα υποστρώματά της.


Τα ευρήματα δημοσιεύονται στις 3 Ιανουαρίου 2022 στο διαδικτυακό τεύχος του Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών.

Lp-PLA2 δρα στις λιποπρωτεΐνες στην κυκλοφορία του αίματος, συμπεριλαμβανομένων κοινών μορφών όπως η λιποπρωτεΐνη χαμηλής και υψηλής πυκνότητας (LDL και HDL). Αυτά τα σωματίδια λιποπρωτεΐνης αποτελούνται από ένα σφαιρικό στρώμα φωσφολιπιδίων που περιβάλλει μια σταγόνα λίπους και εστέρες χοληστερόλης. Με την πάροδο του χρόνου, τα φωσφολιπίδια σε αυτό το εξωτερικό στρώμα οξειδώνονται, προσελκύοντας ελεύθερες ρίζες και περαιτέρω οξείδωση, η οποία συμβάλλει στη συσσώρευση πλάκας και στις καρδιαγγειακές παθήσεις.

Lp-PLA2 εξάγει αυτά τα οξειδωμένα φωσφολιπίδια από τη λιποπρωτεϊνική μεμβράνη και απελευθερώνει τα λιπαρά οξέα τους για περαιτέρω μεταβολισμό. Η κατανόηση του πώς ακριβώς λειτουργεί αυτή η διαδικασία δημιουργεί νέες ευκαιρίες για τη θεραπεία κατά των καρδιαγγειακών παθήσεων.

«Είμαι πολύ ευχαριστημένος που μπορέσαμε να εμβαθύνουμε περισσότερο στο πώς αυτό λειτουργεί από ποτέ», δήλωσε ο Edward A. Dennis, Ph.D., ανώτερος συγγραφέας της μελέτης και διακεκριμένος καθηγητής Φαρμακολογίας, Χημείας και Βιοχημείας στην Ιατρική Σχολή UC San Diego. «Χρησιμοποιώντας τις τελευταίες εξελίξεις στη λιπιδομική και την υπολογιστική μοριακή δυναμική προσομοιώσεις, πήραμε μια εικόνα που αξίζει όσο χίλιες λέξεις. Τώρα έχουμε ταινίες που δείχνουν πώς λειτουργεί αυτό το ένζυμο στο , και αυτό θα μας βοηθήσει να βρούμε τρόπους για να ενεργοποιήσουμε ή να αδρανοποιήσουμε το ένζυμο όπως είναι απαραίτητο για την υγεία».

Υπολογιστικό μοντέλο ενζύμου αίματος μπορεί να οδηγήσει σε νέα φάρμακα για καρδιαγγειακές παθήσεις

Σχηματική απεικόνιση μιας τυπικής λιποπρωτεΐνης με μια φωσφολιπάση δεσμευμένη στην εξωτερική μονοστιβάδα φωσφολιπιδίου. Πίστωση: UC San Diego Health Sciences

Αυτή η προηγμένη προσέγγιση αποκάλυψε μια συγκεκριμένη πεπτιδική περιοχή που αποτελείται από δύο συνδέεται με έναν βρόχο που λειτουργεί ως πύλη προς το ένζυμο . Τυπικά, αυτή η πύλη βρίσκεται σε “κλειστή” θέση, αλλά όταν Lp-PLA2 δένει με το , υφίσταται μια αλλοστερική διαμορφωτική αλλαγή που ανοίγει την πύλη και αυξάνει τον όγκο της ενεργής θέσης.

Η ομάδα του Dennis, με επικεφαλής τον πρώτο συγγραφέα Βαρνάβα Δ. Μουχλή, Ph.D., έδειξε επίσης ποια οξειδωμένα φωσφολιπιδικά υποστρώματα Lp-PLA2 έχει τη μεγαλύτερη συγγένεια για. Περαιτέρω εντόπισαν έναν θύλακα δέσμευσης που διαφέρει από γνωστούς θύλακες δέσμευσης αναστολέων φαρμάκων, ο οποίος μπορεί να χρησιμεύσει ως νέος στόχος για μελλοντικά θεραπευτικά φάρμακα.

Αυτή η μελέτη είναι η τελευταία σε μια μακρά σειρά εργασίας από το εργαστήριο Dennis για την ανάπτυξη μιας ενοποιητικής θεωρίας σχετικά με τη λειτουργία των φωσφολιπασών. Η ομάδα είχε εισαγάγει προηγουμένως αυτήν την έννοια της διευκολυνόμενης από τη μεμβράνη αλλοστερική ρύθμιση του PLA2 ένζυμα, αλλά μέχρι αυτό το σημείο είχε μελετήσει μόνο ένζυμα που λειτουργούν σε φωσφολιπιδικές διπλές στοιβάδες (όπως φαίνεται σε κύτταρα και ενδοκυτταρικά οργανίδια). Αυτή η μελέτη επιβεβαίωσε ότι ένας παρόμοιος μηχανισμός θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη διευκόλυνση της δράσης της φωσφολιπάσης σε μονοστιβάδες φωσφολιπιδίων, όπως αυτές στις λιποπρωτεΐνες.

“PLA2 Τα ένζυμα έχουν όλα τα είδη των σημαντικών λειτουργιών στη φλεγμονή, την πέψη, την υγεία του εγκεφάλου και πολλά άλλα, επομένως είναι εκπληκτικό να βλέπουμε αυτή τη μεγάλη ποικιλία ενζύμων να δείχνουν όλα παρόμοια στρατηγική δράσης», είπε ο Ντένις. «Μελετούσαμε αυτήν την υπεροικογένεια ενζύμων για σχεδόν 50 χρόνια, οπότε το να έχουμε επιτέλους αυτή την πλήρη εικόνα του πώς δουλεύουν είναι πραγματικά ικανοποιητικό και όλος ο τομέας προχωρά».

Οι συν-συγγραφείς περιλαμβάνουν: Daiki Hayashi, Alexis M. Vazquez, Jian Cao και J. Andrew McCammon, όλοι στο UC San Diego.


Το τρισδιάστατο μοντέλο ενζύμων παρέχει νέο εργαλείο για την ανάπτυξη αντιφλεγμονωδών φαρμάκων


Περισσότερες πληροφορίες:
Φωσφολιπάση Α που σχετίζεται με λιποπρωτεΐνη: Ένα παράδειγμα αλλοστερικής ρύθμισης από μεμβράνες, Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών (2022). DOI: 10.1073/pnas.2102953119.

Παραπομπή: Υπολογιστικό μοντέλο ενζύμου αίματος μπορεί να οδηγήσει σε νέα φάρμακα για καρδιαγγειακές παθήσεις (2022, 3 Ιανουαρίου) που ανακτήθηκε στις 3 Ιανουαρίου 2022 από https://phys.org/news/2022-01-blood-enzyme-drugs-cardiovascular-disease.html

Αυτό το έγγραφο υπόκειται σε πνευματικά δικαιώματα. Εκτός από κάθε δίκαιη συναλλαγή για σκοπούς ιδιωτικής μελέτης ή έρευνας, κανένα μέρος δεν μπορεί να αναπαραχθεί χωρίς τη γραπτή άδεια. Το περιεχόμενο παρέχεται μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς.



Source link

By koutsobolis

koutsobolis.com

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *