Εγγενής σε όλους τους ανθρώπους είναι η ικανότητα θεραπείας πολλών από τις πιο κοινές ασθένειες. Οι κρυμμένες ενώσεις —ή φυσικά προϊόντα— περιμένουν να ανακαλυφθούν, να αποκωδικοποιηθούν και να αποκατασταθούν για αυτόν τον σκοπό.

Χημικοί όπως ο Jason Crawford, αναπληρωτής καθηγητής χημείας και αναπληρωτής καθηγητής μικροβιακής παθογένεσης, τα έχουν μελετήσει φυσικά προϊόντα για χρόνια. Γνωστοί ως εξειδικευμένοι μεταβολίτες, αυτοί μικρά μόρια προέρχονται από το μεταβολισμό μας και χρησιμοποιούνται ευρέως ως φάρμακα ή ως φάρμακα για τη θεραπεία μιας ποικιλίας ασθενειών. Εξελικτικά κατασκευασμένα σε τέλειες δομές για εκατομμύρια χρόνια, ρυθμίζουν ένα ευρύ φάσμα βιολογικών φαινομένων. Το πρόβλημα είναι ότι τα περισσότερα από αυτά τα μόρια δεν είναι διαθέσιμα σε εμάς επειδή παραμένουν άγνωστα.

Στο εργαστήριό του στο Ινστιτούτο Βιομοριακού Σχεδιασμού και Ανακάλυψης του Yale στη Δυτική Πανεπιστημιούπολη, ο Crawford και η ερευνητική του ομάδα από μεταπτυχιακούς φοιτητές και μεταδιδάκτορες κυνηγούν γενετικά κωδικοποιημένα μόρια, ή GEMs, μέσα σε μια θάλασσα μορίων μέσα στο ανθρώπινο σώμα (ή τον ξενιστή). Τα GEM είναι σημαντικά επειδή μπορούν να επαναχρησιμοποιηθούν σε φάρμακα για τη θεραπεία καρκίνων, μολυσματικών ασθενειών, φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD), η ψωρίαση και πολλά αυτοάνοσα νοσήματα.

Το Crawford Lab μελετά τον μεταβολισμό στη διεπαφή ξενιστή-μικροβίου. Τα περισσότερα από τα μικρόβια που εξετάζουν είναι είτε γνωστά ανθρώπινα βακτηριακά παθογόνα είτε περιβαλλοντικά απομονώματα από ασθενείς με IBD που συλλέχθηκαν από τους συνεργάτες του στο τμήμα ανοσοβιολογίας του Yale. Αυτή η συλλογή από νόσος-τα συνδεδεμένα βακτήρια παράγουν συχνά μοναδικά GEM που ρυθμίζουν θετικά ή αρνητικά τη σοβαρότητα της νόσου.

Μιλήσαμε πρόσφατα με τον Crawford για την έρευνά του σχετικά με τα φυσικά μόρια και τις πιθανές φαρμακευτικές τους ιδιότητες. Αυτή η συνέντευξη έχει επεξεργαστεί για λόγους σαφήνειας και χώρου.

Μπορείτε να μοιραστείτε μια από τις τελευταίες ανακαλύψεις σας;

Αυτό που με ενθουσιάζει περισσότερο αυτή τη στιγμή είναι τα πρόσφατα ευρήματά μας για έναν νέο άνθρωπο και ποντίκι μεταβολική οδό σε αυτόν τον κυτταρικό τύπο που ονομάζεται μακροφάγος. Είναι ένας βασικός έμφυτος τύπος κυττάρων του ανοσοποιητικού. Πριν από τις προσπάθειές μας για αποκωδικοποίηση, μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο συνδέονταν με μια μεγάλη ποικιλία φλεγμονωδών ασθενειών, όπως η αρθρίτιδα, η IBD και η λέπρα, ένας τύπος μικροβιακής λοίμωξης. Βρήκαμε επίσης ότι το γονίδιο διευκολύνει την εκκαθάριση της μικροβιακής λοίμωξης, πράγμα που σημαίνει ότι εάν έχετε ένα δυσλειτουργικό αντίγραφο, είστε πολύ πιο επιρρεπείς σε μόλυνση.

Όταν αποκωδικοποιήσαμε το μονοπάτι, διαπιστώσαμε ότι μπορείτε να προσθέσετε το προϊόν της οδού —την ένωση— πίσω, να θεραπεύσετε ζώα και να αποκαταστήσετε σε μεγάλο βαθμό τη δραστηριότητα άγριου τύπου. Αυτό που είναι ωραίο με αυτό είναι όπου η επεξεργασία γονιδίων εξακολουθεί να είναι σε μεγάλο βαθμό πειραματική και δεν είναι ακόμη διαθέσιμη σε ανθρώπους ασθενείς με γενετικά ελαττώματα, μόρια, ωστόσο, είναι διαθέσιμα για τη θεραπεία μιας μεγάλης ποικιλίας φλεγμονωδών ασθενειών.

Εσείς και μια ομάδα ερευνητών του Yale λάβατε πρόσφατα μια επιχορήγηση 8,5 εκατομμυρίων δολαρίων από το Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας για να εξερευνήσετε το ρόλο των μικροβιακών μεταβολιτών στο ανθρώπινο έντερο. Συγχαρητήρια! Πείτε μας περισσότερα για αυτήν την πρωτοβουλία.

Σε αυτό το έργο, προσπαθούμε να εντοπίσουμε μικρά μόρια που ρυθμίζουν τους «ορφανούς» υποδοχείς συζευγμένους με πρωτεΐνη G (GPCRs). Οι GPCR είναι η πιο φαρμακευτική οικογένεια υποδοχέων στη φαρμακευτική βιομηχανία.

Ονομάζουμε ένα υποσύνολο αυτών των «ορφανών», που σημαίνει ότι δεν γνωρίζουμε ποια μόρια ελέγχουν αυτούς τους υποδοχείς. Αυτοί οι υποδοχείς συχνά καθορίζουν νέα βιολογικά φαινόμενα. Τα μόρια που τα διαχειρίζονται μπορούν να μας πουν για τις διαδικασίες χημικής σηματοδότησης που δεν γνωρίζουμε ακόμη. Αυτή η επιχορήγηση εστιάζει ιδιαίτερα στους ορφανούς GPCR και στις προσπάθειές μας να αποκωδικοποιήσουμε τα μόρια που τα ρυθμίζουν.

Ο στόχος είναι, ας πούμε, πέντε χρόνια αργότερα, έχουμε εντοπίσει τρία διαφορετικά σύνολα μορίων που ρυθμίζουν τρεις διαφορετικούς ορφανούς GPCR. Αυτό θα μπορούσε να ανοίξει τρεις εντελώς νέες περιοχές χημικής σηματοδότησης στους ανθρώπους. Αυτοί μπορεί επίσης να είναι στόχοι που μπορούν να ληφθούν ναρκωτικά με βάση το ιστορικό της φαρμακευτικής αγωγής GPCR για τις βιολογικές διεργασίες.

Άρα η ίδια η επιχορήγηση είναι μια ακαδημαϊκή προσπάθεια αποκωδικοποίησης του αγνώστου. Η φαρμακευτική συνάφεια κατάντη θα ήταν η φαρμακευτική αγωγή αυτών των νέων βιολογικών διεργασιών για τη θεραπεία ασθενειών.

Μπορείτε να μιλήσετε για το πώς η μικροχλωρίδα – τα βακτήρια στο έντερο μας – αλληλεπιδρά με το ανοσοποιητικό μας σύστημα και τη δουλειά σας σε αυτόν τον χώρο;

Διερευνούμε ενώσεις ως θεραπευτικά για φλεγμονώδεις νόσους σε συνεργασία με τον Richard Flavell (Ανοσοβιολογία). Έχουμε τουλάχιστον πέντε συνεργασίες με το εργαστήριο του Richard στην ανάλυση μεταβολιτών στο μοριακό επίπεδο να εντοπίσει πώς τα μέλη του μικροβιώματος ρυθμίζουν ανεξερεύνητες περιοχές φλεγμονώδους σηματοδότησης.

Αυτό που είναι σημαντικό να γνωρίζουμε για αυτές τις προσπάθειες είναι ότι τα μικρόβια χρησιμοποιούν μια ποικιλία μοριακών μηχανισμών για τη ρύθμιση των φλεγμονωδών διεργασιών, και γνωρίζουμε μόνο μερικούς από αυτούς. Έτσι, αν εξετάσουμε το μικροβίωμα για μικρά μόρια που ρυθμίζουν τα μη κανονικά αποτελέσματα σηματοδότησης, τότε μπορούμε να ανακαλύψουμε τα υπεύθυνα μόρια και να τα επαναχρησιμοποιήσουμε ως «μοριακούς ανιχνευτές» για να προσπαθήσουμε να διαχωρίσουμε το μονοπάτι σηματοδότησης. Αυτές οι προσπάθειες θα μπορούσαν να μας επιτρέψουν να ανακαλύψουμε νέες περιοχές φλεγμονής. Μόλις τα ανακαλύψουμε, η απορρύθμιση αυτών των ίδιων διεργασιών θα μπορούσε να αποτελεί τη βάση διαφορετικών φλεγμονωδών ασθενειών. Πρέπει πρώτα να τα κατανοήσουμε πριν καταλάβουμε πώς να τα αντιμετωπίσουμε. Η σύνδεση μικροβίων σε αυτές τις διεργασίες μας λέει ποια μέλη μικροβιώματος είτε επιδεινώνουν είτε βελτιώνουν τις σχετικές φλεγμονώδεις ασθένειες.

Ένα από τα φλεγμονώδη προγράμματα που μελετάμε είναι οι εξωεντερικές φλεγμονώδεις ανοσοπαθολογίες, οι οποίες σχετίζονται με τη νόσο του Crohn. Η νόσος του Crohn είναι μία από τις φλεγμονώδεις ασθένειες του εντέρου, αλλά ένα υποσύνολο αυτών των ασθενών έχει εξωεντερικές φλεγμονώδεις καταστάσεις και το μικροβίωμα επίσης μεσολαβεί σε αυτές.

Αναρωτιόμαστε πώς το μικροβίωμα μπορεί να ρυθμίσει τη φλεγμονή μακριά από το έντερο. Ένας τρόπος είναι να παράγουμε μόρια και στη συνέχεια αυτά τα μόρια αποκτούν πρόσβαση σε αυτό που ονομάζουμε «συστημική κυκλοφορία.” Στη συνέχεια, τα μόρια μπορούν να ρυθμίσουν τη φλεγμονή απομακρυσμένα από το σημείο όπου παράγονται. Υπάρχουν αρκετοί τομείς στους οποίους το εργαστήριο επικεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό. Ο ένας είναι η φλεγμονή και πολλά από αυτά τα έργα είναι συνεργατικά.

Με ποιους άλλους τρόπους εστιάζει το εργαστήριο του Crawford στη φλεγμονή;

Έχουμε ακόμα μια μελέτη με τον Noah Palm (Ανοσοβιολογία) και τον Seth Herzon (Χημεία), όπου έχουμε αποκωδικοποιήσει πρόσθετες γονιδιοτοξικές οδούς από το μικροβίωμα του εντέρου.

Με την προηγούμενη εργασία μας στα μονοπάτια, ο Seth και εγώ αποκωδικοποιήσαμε μια οδό που σχετίζεται με την έναρξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Πρόσφατα αποκωδικοποιήσαμε πρόσθετες οδούς από μέλη μικροβιώματος που προκαλούν σχηματισμό όγκου. Κάποιοι μπορεί να πιστεύουν ότι η προηγούμενη εργασία μας για την κολιμπακτίνη ήταν εφάπαξ, αλλά τώρα έχουμε αποκωδικοποιήσει πολλαπλές οδούς που σχετίζονται με τον καρκίνο. Ο Νώε ανακάλυψε βακτήρια που ρυθμίζουν το σχηματισμό όγκων σε ποντίκια, ενώ η συνεισφορά μας ήταν να ανακαλύψουμε ποια μόρια είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση.

Πώς λοιπόν αυτός ο κύκλος επιστρέφει στη φλεγμονή; Η γονοτοξικότητα των μικροβίων προκαλεί κυτταρική βλάβη και η κυτταρική βλάβη είναι ένας άλλος τρόπος ρύθμισης της φλεγμονής.

Ποια είναι η μεγαλύτερη εικόνα; Λέτε ότι έχετε αποκωδικοποιήσει κάποιες οδούς που προκαλούν σχηματισμό όγκου. Τι έπεται?

Λοιπόν, το βλέπω σαν το κάπνισμα, μόνο που οι άνθρωποι με γονιδιοτοξικά μικρόβια «καπνίζουν» ακούσια στο έντερο τους. Έχουμε λοιπόν μια επιχορήγηση 1,3 εκατομμυρίων δολαρίων από το Υπουργείο Άμυνας για να αναπτύξουμε αυτό που ονομάζουμε “Colirette”. Είναι σαν το Nicorette με την έννοια ότι αναπτύσσουμε προβιοτικά που μπορείτε να πάρετε για να εξαλείψετε επιλεκτικά τα γονιδιοτοξικά βακτήρια από το έντερο.

Μέσα στα επόμενα τρία χρόνια, θα αναπτύξουμε αυτά τα προβιοτικά και θα κάνουμε την προκλινική εργασία που απαιτείται για να αποδείξουμε την ιδέα για περαιτέρω εμπορική ανάπτυξη.

Εάν διέθετε απεριόριστους πόρους, ποια περαιτέρω έρευνα θα ακολουθούσατε;

Αυτή είναι η ερώτηση που πάντα ονειρευόμαστε, σωστά, όταν κάποιος έρχεται και σας δίνει ένα σωρό χρήματα και δεν χρειάζεται να γράφετε πλέον επιχορηγήσεις.

Είμαι ακόμα πολύ ενθουσιασμένος με την περιοχή της φλεγμονής και οι προσεγγίσεις μας, νομίζω, είναι οι σωστές προσεγγίσεις. Θα τα επέκτεινα συστηματικά αν είχα απεριόριστους πόρους, επειδή ακόμη και ο ανθρώπινος μεταβολισμός παραμένει ένας εκπληκτικά απροσδιόριστος τομέας.

Εάν αυτές οι οδοί συνδέονται με τη ρύθμιση της φλεγμονής, τότε η απορρύθμιση αυτών των οδών φυσικά θα συσχετίζεται με φλεγμονώδη νόσο. Υπάρχουν πολλές φλεγμονώδεις ασθένειες και δεν κάνουμε σπουδαία δουλειά για τη θεραπεία τους. Συνήθως αντιμετωπίζουμε τα συμπτώματα.

Αλλά αν καταλάβετε αυτά τα νέα μονοπάτια, μπορείτε να προσθέσετε τα μόρια πίσω και να αποκαταστήσετε κάποιο επίπεδο ομοιόστασης, και μου αρέσει που αυτά είναι φάρμακα, εκτός από το ότι δεν είναι τα παραδοσιακά φάρμακα που φτιάχνει η φαρμακευτική. Είναι φυσικά. Ανήκουν ήδη μέσα μας, και αποκαθιστούμε μια φυσική διαδικασία.

Μπορούμε να προσθέσουμε ξανά τη φυσική ένωση αντί για μια τεχνητή, η οποία συχνά έχει αποτελέσματα εκτός στόχου. Επειδή είμαι περισσότερο στον τομέα των φυσικών προϊόντων, μου αρέσει η ιδέα να χρησιμοποιώ τα φυσικά μόρια για τη θεραπεία της νόσου.